智飛生物6項目構(gòu)造結(jié)核病精準預防矩陣

7月6日，智飛生物公告：成人卡介苗臨床試驗申請獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局的批準，結(jié)核病防治產(chǎn)品布局又下一城。

目前，智飛生物的 “母牛分枝桿菌疫苗（以下簡稱預防用微卡）”上市申報獲得優(yōu)先審評，用于結(jié)核潛伏感染人群預防用凍干結(jié)核重組AEC疫苗（以下簡稱BC02）正在一期臨床試驗，檢測試劑－“重組結(jié)核桿菌融合蛋白（以下簡稱EC）”完成三期臨床試驗，檢測試劑－改良的結(jié)核菌素實驗（以下簡稱BCG-PPD）已申請臨床，卡介苗接種后加強免疫預防用結(jié)核重組疫苗已經(jīng)完成臨床前研究，加上成人預防用卡介苗，6個項目構(gòu)造了結(jié)核病篩查與精準預防的完整體系。

在國際上，丹麥國家血清研究所是目前公認的全球最老牌、結(jié)核病預防研發(fā)體系與體內(nèi)診斷試劑最豐富的生物制劑研發(fā)機構(gòu)。中國食品藥品檢定研究院王國治研究員告訴我們，根據(jù)他們的跟蹤，智飛生物結(jié)核病預防體系較之更豐富，新型疫苗的研發(fā)進展更快。

1.終止結(jié)核病需要新型工具和精準預防體系

中國防癆協(xié)會數(shù)據(jù)：
我國是世界上22個結(jié)核病高負擔國家之一，衛(wèi)生部“全國第五次結(jié)核病流行病學現(xiàn)場調(diào)查結(jié)果”顯示中國有占全國總?cè)丝诘?5%，即5億多結(jié)核感染者，按5%-10%的被感染者進展為結(jié)核病，則中國將會至少發(fā)生2500萬結(jié)核患者。

世衛(wèi)組織的說法：按照目前的進展速度，至少在150年內(nèi)不會終止結(jié)核病流行；如果不立即采取具體行動，預計到2030年將有2800萬人死于結(jié)核病，全球經(jīng)濟成本為1萬億美元。

人類發(fā)明了卡介苗和結(jié)核菌素實驗（以下簡稱PPD）的檢測方法，直到目前仍遏制不了結(jié)核病，主要是碰到了三大難題。
一是PPD不能有效區(qū)分卡介苗接種維持陽性人群和結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者，從而不能做到精準預防；
二是卡介苗對結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者幾無保護作用，全球也早已停止對成人接種卡介苗，缺乏針對不同人群精準預防的疫苗；
三是缺少結(jié)核病治療的有效藥物。
總的來說，缺乏精準預防體系。因此，《全球2016-2020結(jié)核病計劃》所列經(jīng)費（650億美元）中的90億美元用于研發(fā)新型工具。

2.EC與BCG-PPD聯(lián)用實現(xiàn)精準篩查

目前，對結(jié)核桿菌感染者的篩查主要是PPD和γ干擾素釋放試驗兩種方法，PPD價格便宜，但如前面說的特異性差，雖然γ干擾素釋放試驗特異性優(yōu)于PPD，但價格太高而且操作復雜，大規(guī)模篩查的經(jīng)濟成本接受不了。智飛生物的EC主要用于結(jié)核菌感染高危人群篩選與結(jié)核病早期診斷，能有效區(qū)分：

(1)未接種過卡介苗或卡介苗接種后陰轉(zhuǎn)人群；
(2)卡介苗接種維持陽性人群；
(3)結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者，從而為針對三類人群進行不同的精準預防提供基礎(chǔ)條件；而且，以皮試的方法檢測，操作簡便，成本低廉，適于大規(guī)模篩查。

智飛生物研發(fā)的BCG-PPＤ對傳統(tǒng)的ＰＰＤ做了工藝改良，并重新修訂了該產(chǎn)品的制造與檢定規(guī)程，其質(zhì)量標準高于藥典標準。在智飛生物的方案中，EC與BCG-PPD聯(lián)合使用，即在一個人的雙臂上同時皮試，如果兩個試驗結(jié)果都是陽性或者EC是陽性，表明為結(jié)核桿菌感染者；如果BCG-PPＤ為陽性、ＥC為陰性，表明為卡介苗維持陽性；如果兩者均為陰性，表明已接種卡介轉(zhuǎn)陰，也未感染結(jié)核桿菌；從而建立了一種靈敏度高、特異性好且方便實用的篩查方法，為精準免疫奠定了基礎(chǔ)。

臨床研究顯示：EC的產(chǎn)品性能明顯優(yōu)于其他同類產(chǎn)品，且是國家科技專項，進入優(yōu)先審批的概率較大；丹麥國家血清研究所的同類新型檢測試劑2017年在歐盟申報新藥注冊，申報進度要快于智飛生物，但智飛生物EC試劑的生產(chǎn)大樓早就建好，并已完成設(shè)備設(shè)施與生產(chǎn)工藝的驗證，兩者同步上市的概率較高。

3.三個疫苗實施精準預防

成人曾經(jīng)也可以注射卡介苗預防結(jié)核病，后來，印度南部的一個卡介苗保護力研究顯示卡介苗對成人無效導致全球停止接種。其實，國際上進行的18個臨床調(diào)查研究中，只有印度及另外一個是顯示無效的，而最近科學家們搞清楚了，印度的調(diào)查對象中有90%以上成人已感染了結(jié)核桿菌或非結(jié)核分枝桿菌，所以，卡介苗對成人無效是個誤解。蓋茨基金會已將成人卡介苗列入研究項目。

智飛生物的成人卡介苗研發(fā)已列入“十三五國家科技重大專項”，針對未感染結(jié)核桿菌的成人使用，采用了我國1956年凍干的卡介苗菌株，該菌株為目前國際用于生產(chǎn)菌株中上最原始的菌株，代次少變異率相對低，同時采用單細胞純化技術(shù)制備菌種，保護力優(yōu)于原始復合菌，在臨床獲批后，智飛生物將進行大規(guī)模的臨床試驗進行保護力驗證。

近期，上海公共衛(wèi)生中心正式啟動了第二代重組結(jié)核桿菌AEC（BC02）新型佐劑疫苗的I期臨床研究。這是智飛生物開發(fā)的又一款預防結(jié)核病疫苗，既可用于未感染結(jié)核桿菌的成人，也可作為加強免疫用疫苗應(yīng)用于卡介苗接種后維持陽性人群。這個項目的佐劑，是中國首個批準進入臨床研究且具有獨立自主知識產(chǎn)權(quán)的生物復合型佐劑，臨床前的藥效學研究結(jié)果表明，該佐劑可以與重組蛋白與病原體提取物的抗原配伍，適用于病毒疫苗、細菌疫苗與寄生蟲疫苗，如果該疫苗安全性和有效性得到證實，將為智飛生物構(gòu)建“新型疫苗佐劑技術(shù)平臺”。王國治告訴我們，在未來疫苗研發(fā)的競爭中佐劑將扮演極其重要的角色。

6月13日，預防用微卡（申報的是國家一類新藥）被國家藥監(jiān)局列入優(yōu)先審評項目。臨床前研究顯示，預防用微卡能顯著抑制或殺死結(jié)核感染豚鼠或小鼠體內(nèi)的結(jié)核菌。其臨床研究也是迄今為止全球規(guī)模最大的結(jié)核潛伏感染人群預防用疫苗保護效果的試驗，篩查人群8萬人，受試者1萬人。從三期臨床試驗結(jié)果來看，預防用微卡的預防效果超過了世衛(wèi)組織50%保護率的標準，也符合世衛(wèi)組織應(yīng)用于全年齡組人群預防所有類型結(jié)核病的要求。

據(jù)世衛(wèi)組織《2017年全球結(jié)核病報告》，截止2017年8月，全球共有12種新型疫苗在進行臨床試驗，預防用微卡是唯一完成三期臨床試驗的。也就是說，中國是國際上首個完成結(jié)核潛伏感染預防用疫苗臨床研究的國家，即使實力最強的丹麥國家血清研究所的新型疫苗也還在二期臨床試驗中。

從審批進展來看，6月下旬，藥審中心完成了預防用微卡的藥理毒理的技術(shù)審評，目前在等待臨床和藥學的審評。從優(yōu)先審評項目6個月內(nèi)完成審批的時限來看，預防用微卡最晚今年12月份審批結(jié)束。

4.微卡已用于結(jié)核病治療

目前，我國內(nèi)對結(jié)核菌感染高危人群多采用口服異煙肼、利福平等化學藥物進行預防性治療。但化學藥物的毒副作用大，對肝臟有損傷；服用療程長，服用者往往難以堅持；感染耐藥菌株使化學藥物的預防性治療可能無效；尤其不能完全清除體內(nèi)的潛伏菌。

1999 年，微卡用于結(jié)核病輔助治療于獲得新藥證書（國家二類新藥），臨床研究和上市后近20 年的應(yīng)用結(jié)果表明，微卡具有免疫調(diào)節(jié)作用，增強肺結(jié)核患者抗結(jié)核菌感染的細胞免疫功能，可以起到清除體內(nèi)殘存的結(jié)核桿菌作用。在國家傳染病十二五科技專項資助下，由多家結(jié)核病基礎(chǔ)與臨床研究機構(gòu)聯(lián)合開展了將微卡應(yīng)用于縮短菌陰結(jié)核病療程的大規(guī)模臨床研究，入組患者超過千人，研究結(jié)果表明四個月的化療加6針次微卡免疫治療其療效與6個月化療效果相當，少服2個月抗癆藥物，有可能減少藥物造成肝損傷。

世衛(wèi)組織的數(shù)據(jù)，2016年全球有1040萬結(jié)核病發(fā)病病例，即1萬人中有14人患結(jié)核?。蝗蚩?cè)丝诘娜种?、?0億人感染了結(jié)核桿菌。從市場的角度來看，結(jié)核病防治的醫(yī)藥需求巨大。

原創(chuàng)： 中鐘 中鐘看藥 7月7日